Çocuklarda lenfanjiyom veya lenf malformasyonu bebeğinizin derisi altında genellikle baş boyun bölgesinde oluşabilen, kanserli olmayan oluşumlardır. Bu oluşumlar veya kistler içinde lenf sıvısı biriktiğinde meydana gelir. Lenfanjiyomlar, cilt ve mukoza zarlarının herhangi bir yerinde ortaya çıkabilen, lenfatik sistemin nadir görülen, iyi huylu malformasyonlarıdır
Doğuştan lenfanjiyomlar, fetal gelişim sırasında lenfatik sistemin tıkanması sonucu oluşur, ancak nedeni henüz bilinmemektedir. Kistik lenfanjiyomlar, trizomi 13, 18 ve 21, Noonan sendromu, Turner sendromu ve Down sendromu gibi genetik bozukluklarla ilişkilidir. Edinilmiş lenfanjiyom sirkumskriptum, daha önce normal olan lenfatik kanalların bozulmasına yol açan kronik lenfödem ile birlikte görülür.
Lenfanjiomlar sıklıkla doğum ile iki yaş arasında ortaya çıkar. Küçük şişlikler veya büyük büyümeler olabilir. Daha büyük olanlar yakındaki hayati organlara zarar verebilir.
Lenfanjiyomlar, lenfatik sistemin doğuştan veya sonradan oluşan anormalliklerinden kaynaklanır. Doğuştan gelen form genellikle 5 yaşından önce ortaya çıkar ve lenf kanallarının ana lenfatik drenaj kanalına uygunsuz şekilde bağlanmasından kaynaklanır.
Sonradan oluşan lenfanjiyomlar ise, cerrahi müdahale, travma, malignite ve radyasyon tedavisi gibi daha önce normal olan lenfatik drenajın herhangi bir şekilde kesintiye uğramasının bir sonucu olarak ortaya çıkar.
Lenfanjiyomlar, anormal lenf damarlarının derinliğine ve boyutuna göre derin veya yüzeysel olarak veya doğuştan veya edinilmiş olarak sınıflandırılabilir. Lenfanjiomun derin formları, iki spesifik, iyi tanımlanmış konjenital varlığı içerir: kavernöz lenfanjiomlar ve kistik higromalar.
Lenfanjiomun yüzeysel formları arasında lenfanjiom sirkumskriptum ve literatürde lenfanjiektazi olarak da adlandırılan edinilmiş lenfanjiom bulunur. Her ikisi de benzer klinik ve histolojik özellikleri paylaşsa da, lenfanjiom sirkumskriptum terimi, lenfatik sistemin konjenital malformasyonundan kaynaklanan lenfatik kanal genişlemesini ifade eder.
Lenfanjiektazi veya edinilmiş lenfanjiom terimi ise, daha önce normal olan lenfatiklerin, harici bir nedenden dolayı tıkanmış, genişlemiş lenfatik kanallarını ifade eder.
Makrokistik lenfatik malformasyon (kistik higroma)
Makrokistik lenfatik malformasyonlar, çoğunlukla bebeğinizin boynunun, yüzünün, koltuk altlarının veya göğsünün derinliklerinde bulunan büyük, yumuşak kitlelerdir. Kırmızımsı mavi renkte görünürler ve doğumda bebeğinizin hava yolunu tıkayacak kadar büyüyebilirler. Bu malformasyon türüyle doğan bebeklerin yarısında Down sendromu, Noonan sendromu veya Turner sendromu gibi bir kromozomal bozukluk vardır.
Mikrokistik lenfatik malformasyon (lenfanjiyoma sirkumskriptum)
Mikrokistik lenfatik malformasyonlar, genellikle bebeğinizin cildinin yüzeyine yakın yerlerde bulunan, sivilce büyüklüğündeki küçük kistlerdir. Kollarında, bacaklarında, göğsünde, koltuk altlarında ve ağzında görülürler. Renkleri şeffaftan pembeye ve siyaha kadar değişebilir. Bu tür malformasyonlar doğuştan (doğumda mevcut) veya birkaç yıl sonra (sonradan edinilmiş) ortaya çıkabilir.
Karışık lenfatik malformasyon
Karma lenfanjiyomlar, makrokistik lenfatik malformasyonlar ile mikrokistik lenfatik malformasyonların bir kombinasyonudur.
Klinik olarak lenfanjiyoma sirkumskriptum, kurbağa yumurtasına benzeyen çoklu, gruplanmış veya dağınık, yarı saydam veya hemorajik veziküler papüller olarak görülür.
Lezyonlar kan ve lenf elementlerinin bir kombinasyonundan oluştuğu için, vezikül benzeri papüllerin içinde dağınık mor alanlar görülebilir.
Genital bölgede, yüzey verrüköz olabilir ve lezyonlar siğillerle karıştırılabilir. Edinilmiş form en sık aksilla, kasık ve genital bölgelerde bulunur ve sıklıkla eşlik eden lenfödem vardır. İlişkili semptomlar arasında kaşıntı, ağrı, yanma, lenfatik drenaj, enfeksiyon ve estetik kaygılar yer alabilir.
Kavernöz lenfanjiyom, genellikle bebeklik döneminde, üstteki deride herhangi bir değişiklik olmaksızın, birkaç santimetre boyutlarında olabilen, ağrısız, belirsiz bir deri altı şişliği olarak ortaya çıkar. Nadiren, tüm bir ekstremite etkilenebilir. Hastalar, bölgenin derin palpasyonunda hassasiyet olduğunu bildirebilirler. Klinik pratikte genellikle kist veya lipomlarla karıştırılırlar.
Kistik higromalar, klinik olarak kavernöz lenfanjiyomalardan daha sınırlı olan lenfatik malformasyonlardır ve genellikle boyun, aksilla veya kasıkta görülürler. Fizik muayenede yumuşaktırlar, farklı boyut ve şekillerdedirler ve cerrahi olarak çıkarılmazlarsa genellikle büyürler.
Posterior boyun lezyonları mevcut olduğunda, Turner sendromu, hidrops fetalis veya diğer konjenital anormalliklerle ilişkili olabilir. Bu lezyonlar, transabdominal veya transvajinal ultrasonografi kullanılarak rahim içinde görüntülenebilir. MR, kistik veya kavernöz lenfanjiyomların anatomik tutulumunun kapsamını belirlemede faydalı olabilir.
Çoğu vakada, öykü ve muayene bulgularına dayanarak klinik tanı konulabilir. Gerektiğinde, tanıyı doğrulamak için dermoskopi ve biyopsi kullanılabilir ve lezyonun derinliğini ve yaygınlığını değerlendirmek için görüntüleme gerekebilir.
Dermoskopik inceleme, yüzeysel lenfanjiyomu diğer deri lezyonlarından ayırt etmede yardımcı olabilir.
Lenfanjiomanın klinik belirtileri hastalar arasında oldukça farklıdır ve yüzeysel kitleye yol açan lokal şişlikten, fil hastalığına neden olan yaygın infiltre lenfatik kanal anormalliklerinin geniş bir alana yayılmasına kadar değişir.
Servikofasiyal LM, yüzde fil hastalığına neden olabilir ve bazı ciddi vakalarda yüzde ciddi şekil bozukluğuna yol açabilir. Dilde lenfanjiyom mandibular aşırı büyümeye ve oklüzal asimetriye yol açabilir ve oral ve servikal LM, obstrüktif akut solunum sıkıntısına ve yaşamı tehdit eden durumlara neden olabilir.
Orbital lenfanjiyom, görme azalmasına, göz dışı kas hareketinde azalmaya, pitozise ve egzoftalmosa yol açabilir.
Ekstremitelerin LM'si, yumuşak doku ve kemiklerin aşırı büyümesiyle birlikte şişme veya gigantizmi tetikleyebilir. Lenfanjiyomlar genellikle yavaş ve tedrici bir şekilde büyür, ancak enfeksiyon, hormonal değişiklikler veya travma gibi belirli koşullar altında hızlı bir şekilde büyüyebilir ve acil tedavi gerektiren yaşamı tehdit eden bir hastalığa dönüşebilir.
Hem yüzeysel hem de derin lenfanjiyomların tedavisi zor olabilir. Ancak, mümkün olduğunda her tür lenfanjiyom için tercih edilen tedavi cerrahi eksizyondur.
Nüks yaygın olduğundan, etkilenen lenf kanallarının geniş lokal eksizyonu gereklidir. Lenfanjiyom sirkumskriptumun cerrahi eksizyonu için nüks oranlarının 81 aya kadar takip sürelerinde %23 gibi yüksek bir oranda olduğu bildirilmiştir. Küçük, yüzeysel lenfanjiyomlarda cerrahi başarı oranları daha yüksektir.
Karbondioksit (CO2) lazer, uzun atımlı Nd-YAG lazer ve elektrocerrahi ile yıkıcı tedavilerin semptomları iyileştirdiği bildirilmiştir.
Kriyoterapi, yüzeysel radyoterapi ve %23,4 hipertonik salinle skleroterapi daha az kullanılan yöntemlerdir.
%1 veya %3 sodyum tetradeasil sülfat, doksisiklin veya etanol içeren bir sklerozan ajanın doğrudan enjeksiyonu, lenfatik malformasyonlara dönüşebilir. Kompresyon, lenfödemin neden olduğu şişliği azaltabilir. Enfeksiyonun önlenmesi çok önemlidir.
Lenfanjiyomlar geniş bir yelpazade yer alır. Tedavisiz kendiliğinden gerilemeden şekil bozukluğuna, organ disfonksiyonuna ve yaşamı tehdit eden enfeksiyona kadar uzanır.
Tüm lenfanjiyom tipleri için standart bir tedavi algoritması yoktur ve herhangi bir LM tipinin belirli bir tedaviye yanıtı farklılık gösterebilir. Bunun başlıca nedenlerinden biri, lenfanjiyomların moleküler biyolojik geçmişinin çeşitliliğidir.
Şimdiye kadar, lenfatik anormalliklerin etiyolojisi ve moleküler biyolojik mekanizmaları çok net değildir. Daha etkili tanı ve tedavi stratejileri geliştirmek, tedavi edici etkileri iyileştirmek, yan etkileri azaltmak ve doğru tedavilere ulaşmak için lenfanjiyomun patogenezinin daha iyi anlaşılması gerekmektedir.
Aktifleştirilmiş mTOR, hücrelerin büyümesini ve çoğalmasını hızlandırarak LM oluşumuna ve 4EBP ve S6K'nın fosforilasyonunu ve aktivasyonunu düzenleyerek lenfanjiyogeneze yol açabilir; bu da LM için mTOR hedefli tedavinin geliştirilmesi için moleküler bir hedef sağlar.
PI3K, AKT ve mTOR inhibitörleri, LM tedavisi için yeni bir terapötik hedef sağlamaktadır.
Sirolimus, mTOR aktivitesini güçlü ve spesifik olarak inhibe edebilir.
Klinik olarak, tamamen çıkarılamayan veya ameliyat edilmesi çok zor olan lenfanjiyom için en yaygın alternatif tedavi, lezyona sklerozan ajanların enjeksiyonudur. Şimdiye kadar, LM'li birçok hasta, tatmin edici sonuçlar ve ciddi bir komplikasyon olmadan tercih edilen tedavi olarak skleroterapi ile tedavi edilir. Bazı çalışmalar, sklerozan ajanların makrokistik LM'yi tedavi etmede etkili olduğunu, mikrokistik LM'de ise çok daha az etkili olduğunu göstermiştir.
Sklerozanlar arasında OK-432, doksisiklin, bleomisin, etanol, hipertonik salin, asetik asit ve sodyum tetradeasil sülfat bulunur.
OK-432 skleroterapisi, özellikle mikrokistik LM hastaları için cerrahiye tanınan bir alternatif haline gelmektedir. OK-432, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-γ ve TNF-α gibi sitokinleri üretmek üzere lökositleri indükleyebilir ve aktive edebilir. Bu sitokinler endotel hücrelerinin geçirgenliğini artırabilir ve lenfatik drenajın hızını ve akışını hızlandırarak LM'nin kistik boşluğunun küçülmesine ve lezyonun gerilemesine yol açabilir.
Radyofrekans Ablasyon (RFA) hipotermik ablasyon olarak da adlandırılır, düşük sıcaklıklarda (40–70°C) bitişik yapılara minimum hasar vererek lezyon dokusunu yok edebilir.
RFA, ağız ve boğazdaki mikrokistik LM'nin ve daha spesifik olarak dildeki mikrokistik LM'nin tedavisinde ilk tercih olarak kullanılmıştır.
Klinik olarak, mikrokistik LM lezyonları daha fazla mukozayı içerme eğilimindedir ve tekrarlamaya eğilimlidir. RFA, lokal süperfisyal mikrokistik LM'nin tedavisi için etkili bir yöntemdir.
Bazı çalışmalar, RFA ve bleomisin skleroterapisinin kombinasyonunun retrofarengeal LM'nin tedavisinde güvenli ve etkili bir yöntem olduğunu bildirmiştir. RFA, lokalize yüzeysel mikrokistik LM'nin tedavisinde büyük değere sahip olsa da, RFA'nın mikrokistik LM'nin diğer bölgelerine daha iyi uygulanabilmesi için daha fazla geliştirme ve araştırmaya ihtiyaç vardır.
Lenfanjiyomlarda klinisyenler tarafından oral ilaçlarla tedavi de denenmektedir.
Sildenafil, ilk kez, hem pulmoner hipertansiyon hem de sistemik multipl lenfanjiyomu olan bir çocuğu oral sildenafil ile tedavi sonrası gündeme geldi. . Daha sonra sildenafil, LM tedavisi için bir seçenek olarak ve monoterapi veya diğer terapilerle kombinasyon halinde endike edildi.
Sildenafilin LM'deki etkisinin altında yatan mekanizma tam olarak açık değildir. Sildenafil vazodilatasyonu uyarmak, lenfanjiyogenezisi düzenlemek ve lenfatik dilatasyon ve drenajı artırmak için nitrik oksit sentazı tetikleyebilir.
Diğer raporlar, mikrokistik LM'nin sildenafile dirençli olduğunu ileri sürmüştür.. Bu nedenle, sildenafilin LM tedavisindeki etkinliğini doğrulamak için randomize kontrollü klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.
Propranolol, yakın zamanda bebek hemanjiyomu için birinci basamak tedavi olarak geliştirilmiştir ve ayrıca bazı LM vakalarında terapötik etkiler göstererek çocuklarda LM için alternatif bir tedavi sağlamaktadır.
Propranololün LM tedavisindeki mekanizması VEGF-A, VEGF-C ve VEGF-D gibi VEGF ailesi üyelerini içerir. Propranololün VEGF ekspresyonunu azalttığı ve bunun da anjiyogenez için vazgeçilmez olan mitogenle aktive olan protein kinaz kaskadının aşağı regülasyonuyla sonuçlandığı gösterilmiştir.
Propranolol doz bağımlı bir şekilde endotel hücrelerinin proliferasyonunu, göçünü ve farklılaşmasını inhibe eder. Ek olarak, VEGF alt grupları IH ve LM'de farklı şekilde ekspresyon gösterir, örneğin VEGF-A IH'de yüksek ekspresyon gösterirken LM'de nadiren ekspresyon gösterir. Buna karşılık, LM'de VEGF-C'nin yüksek ekspresyonu, propranololün tüm LM için uygun olmamasının nedenlerinden biri olabilir. Bu nedenle, propranololün LM'deki mekanizmasının daha iyi anlaşılması gerekmektedir.
Sirolimus mTOR aktivitesini güçlü ve spesifik olarak inhibe eden ve böylece lenfanjiyogenezi teşvik ettiği gösterilen PI3K/AKT/mTOR sinyal yolunu etkili bir şekilde bloke eden bir makrolid bileşiğidir. Ek olarak, sirolimus pluripotent hücreler tarafından aracılık edilen endotel farklılaşması ve vasküler onarım sürecini de bloke edebilir, hipoksiye bağlı faktör-1a birikimini önleyebilir ve VEGF sinyal iletimini bloke edebilir.
Son çalışmalar, sirolimusun Prox1 ve VEGFR-3 mRNA ve proteininin ekspresyonunu hızla azaltabildiğini, bunun Prox1 transkripsiyonel aktivitesinin inhibisyonuyla ilişkili olabileceğini ve normal lenf damarları üzerinde önemli bir etki yaratmadan anormal lenf damarlarının büyümesini engellediğini göstermiştir.
Ayrıca lenfanjiyomlarda;
PI3K/AKT/mTOR sinyal yolunu hedef alan PI3K inhibitörleri (LY294002, BYL719, wortmannin),AKT inhibitörleri (ARQ092, MK-2206),MAPK inhibitörleri (U0126) ve sorafenib (çoklu kinaz inhibitörleri) gibi birkaç inhibitör geliştirilme aşamasındadır.
Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, ERK'nin artan fosforilasyonunu bloke eden ve endotel hücrelerinin canlılığını azaltan trametinib adlı yeni bir ilacın lenfanjiyom tedavisi için umut verici bir seçenek olduğu bildirilmiştir. Bu nedenle, bu inhibitörler lenfanjiyomların yeni hedefli tedavisi olarak hizmet edebilir ve etkinliklerini doğrulamak için daha fazla klinik araştırmaya ihtiyaç vardır.
VEGF-A inhibitörü olan Bevacizumab, LM endotel hücrelerinin proliferasyonunu doza bağımlı bir şekilde inhibe eder ve yaygın pulmoner lenfanjiyomatozis tedavisinde başarıyla kullanılmıştır.
Tek bir tedavi tatmin edici sonuçlar sağlayamayacağından, çoğu hasta birden fazla tedavi kullanmalıdır. Literatürde yüzeysel mikrokistik mukozal LM'nin lazer ablasyon (en yaygın kullanılanı CO2 lazer),radyofrekans ablasyon, mikrodebrider rezeksiyonu, bleomisin skleroterapisi ve sistemik sirolimus dahil olmak üzere çeşitli yollarla tedavi edilebileceğine dair raporlar vardır.
Tüm bu yöntemler ağrı ve kanama semptomlarını hafifletebilir. Cerrahi rezeksiyon, büyük kistik lezyonları tamamen çıkarabilen ve büyük kistik lezyonların hacmini önemli ölçüde azaltabilen ana tedavi yöntemidir. Geriye kalan hastalıklar skleroterapi ile tedavi edilebilir.
Bleomisin şu anda rezidüel mikrokistik hastalığı tedavi etmek için kullanılmaktadır ve bir miktar başarı elde etmiştir. Herhangi bir kalıcı hastalık birkaç tur skleroterapi gerektirebilir. Ana yöntem olarak cerrahi, hastalığın boyutunu etkili bir şekilde küçültebilir. Veya önce hastalığın boyutunu küçültmek için ilaç alın ve ardından cerrahi olarak çıkarılabilir. Benzer şekilde, herhangi bir kalıntı skleroterapi ile tedavi edilebilir.
Lenfanjiyoma sirkumskriptum ile ilişkili en yaygın komplikasyonlar arasında selülit ve lenf sıvısı sızıntısı yer alır. Lenfanjiyom içinde ortaya çıkan nadir skuamöz hücreli karsinom, verrüsiform ksantoma ve lenfanjiyosarkom vakaları bildirilmiştir. Boyundaki büyük kistik higromalar enfeksiyona ve disfaji ve solunum problemleri gibi daha ciddi sorunlara neden olabilir.
Edinilmiş lenfanjiyomların malignite potansiyeli taşıdığı düşünülmemektedir; ancak ilişkili kronik lenfödem, hastayı kötü prognoza sahip agresif bir tümör olan lenfanjiyosarkom riski altına sokar. Morbid obez hastalarda masif lokalize lenfödemle birlikte kutanöz anjiyosarkom da bildirilmiştir.
Lenfanjiyom, çocuklarda geniş bir klinik spektrumda görülen yaygın bir konjenital vasküler hastalık türüdür. Lenfanjiyomun klinik yönetimi ve sonuçları büyük ölçüde klinik sınıflandırmaya ve hastalığın yerine bağlıdır ve tedavi olmaksızın kendiliğinden gerilemeden kapsamlı tedaviyle bile ciddi sekellere kadar uzanmaktadır. Son zamanlarda, lenfanjiyomun moleküler patolojisinin aydınlatılması ve tedavilerin geliştirilmesi yönünde hızlı bir ilerleme kaydedilmiştir.
Lenfanjiyomun ilerlemesinde ve gelişiminde çeşitli sinyal yollarının rol oynadığı ortaya konmuş ve bu yolları hedef alan spesifik inhibitörler klinik uygulamalar ve klinik çalışmalar için araştırılmıştır. Diğer hastalıklar için halihazırda klinik kullanımda olan bazı ilaçların lenfanjiyom için etkili olduğu bulunmuş olsa da, anti-tümör etkilerinin altında yatan mekanizmalar henüz netlik kazanmamıştır. Moleküler patolojiye dayalı moleküler sınıflandırma ve mevcut klinik ilaçların moleküler mekanizmalarının araştırılması, lenfanjiyomlu çocuklarda yan etkileri azaltılmış, daha etkili ve bireyselleştirilmiş tedavinin geliştirilmesine yönelik bir sonraki adımdır.
Lenfanjiyom hakkında artan bilgiyle birlikte, lezyonların yeri, kapsamı ve sınıflandırmasına göre farklı tedavi stratejilerinin geliştirildiği bireysel tedaviye giderek daha fazla vurgu yapılmaktadır. Örneğin, cerrahi ve çoğu skleroterapi ajanı büyük kistik lenfanjiyomlar için uygundur ancak mikrokistik LM için uygun değildir.
Yukarıda belirtilen yeni ilaçlar makrokistik LM tedavisi için daha uygulanabilir olmakla birlikte, makrokistik LM'nin ilaçlara yanıtı da değişebileceğinden daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Sadece belirli LM hastaları ilaçlardan fayda görebilir, bu da farklı LM'lerin moleküler patolojik temellerinin farklı olabileceğini ve farklı terapötik hedefler gerektirebileceğini göstermektedir. Ancak şu anda, LM'nin ayrıntılı moleküler patolojisi net olmaktan uzaktır. LM için daha iyi tanı ve tedavi elde etmek için aşağıdaki araştırma yönlerinin araştırılması gerekmektedir.
İlk olarak, her LM tipinin patolojik özelliklerinin daha iyi anlaşılması gerekmektedir. Bu, yalnızca farklı LM tiplerinin klinik tanısını iyileştirmeye yardımcı olmakla kalmayacak, aynı zamanda patogenezlerinin ve moleküler biyolojik özelliklerinin derinlemesine analizine, daha kesin bir moleküler sınıflandırmaya ve LM'nin başarılı bir şekilde tedavi edilmesine de olanak sağlayacaktır. İkinci olarak, LM tedavisinde kullanılan ve klinik çalışmalarda olan ilaçların sürekli araştırılması, bu ilaçların farmakolojik mekanizmalarının incelenmesi, etkinliklerinin en üst düzeye çıkarılması, çeşitli yan etkilerinin azaltılması ve ilgili sınıflandırma için spesifik tedavi rejiminin belirlenmesi gerekmektedir.
Son olarak, ilaç tedavisine duyarlı olmayan bazı LM'ler için, hastalığın komplikasyonlarını en aza indirmek ve hastaların prognoz kalitesini iyileştirmek için cerrahi, skleroterapi ve ilaç tedavisi gibi kapsamlı tedavilerin de araştırılması gerekmektedir.
Kliniğimizin aşağıdaki kurum veya özel sigortalarla anlaşması bulunmaktadır. Anlaşmamız olmayan özel sigorta ve kurumlara TTB fiyat tarifesinden fatura düzenlediğinden, hastalarımız ödedikleri ücreti sigortalarından ve kurumlarından tahsil edebilmektedirler.
Prof. Dr. Suna EmirÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Doktoru Çocuk Hematoloji - Çocuk Onkoloji
